血友病在19世纪和20世纪的欧洲皇室历史中占有突出地位。根据科学案例，英国的维多利亚女王是B型血友病的携带者，并将疾病遗传给她的三个孩子。其中，利奥波德王子在30岁时死于出血事故，而继承了突变基因的两个女儿——爱丽丝公主和比阿特丽斯公主，保持皇室家族长期通婚联姻的传统，导致维多利亚女王的致病基因在欧洲皇室传播开去，包括西班牙、德国和俄罗斯的王室。因此，血友病在当时被普遍称为“皇室病”。
由上图可以看出，这是一种遗传性疾病，血友病患者（红色框）几乎全是男性。这就很讽刺了，因为皇室中的男性往往是继承人的人选。
时至今日，大家都意识到B型血友病是一种先天性遗传性凝血因子缺乏而导致的凝血功能障碍的出血性疾病，为X连锁隐性遗传。这就意味着，致病基因位于X染色体上，而由于男性的性染色体核型为XY，因此一旦存在这种致病基因就会发病。不同的是，女性只有两条X染色体同时携带致病基因才会发病。这就不难理解为什么男性的发病率远高于女性。
血友病影响全球约40万人，出血是该病的主要临床表现。若不进行充分的治疗，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官，长期可导致患者残疾。
血友病的分型
血友病主要分为A、B两型，C型少见。A型血友病是凝血因子VIII（FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%。全球有超过15万名A型血友病患者，中国A型血友病的发病率约为10万分之3-4。B型血友病是凝血因子IX（FIX）缺乏引起的，又称为Christmas病，占血友病的15%～20%。据估计，全球范围内大约有2.6万例B型血液病患者，男性发病率约为4,000-5,000分之一。
由于A型和B型血友病都是X连锁隐性遗传病，女性很少受到严重影响。一些X染色体上有一个无功能基因的女性可能有轻度症状。特征症状因严重程度而异。一般症状是内部或外部出血事件，患有更严重血友病的人患有更严重和更频繁的出血，而轻度血友病患者除了手术或严重创伤后通常会出现更轻微的症状。在中度血友病的情况下，症状是可变的，其表现为严重和轻度之间。
血友病的治疗手段远不能满足患者的需要
目前，血友病的护理标准是通过终生施用凝血因子替代疗法（PST）来控制或预防出血事件。替代因子是重组（基因工程）或血浆衍生的（来自健康献血者），并且必须通过频繁（每周三次）的静脉内（IV）输注来递送。
虽然PST显著改善了血友病患者的生活质量和预期寿命，但它有几个缺点：
①首先，它不能治愈血友病，因为尽管接受了治疗，患者仍有发生出血事件的风险。
②其次，常规凝血因子的半衰期短，需要频繁施用FVIII或FIX。虽然最近开发了延长凝血因子半衰期的制剂，以降低重组凝血因子的给药频率，但它们尚未克服终身管理制剂的要求。
③最后，一些患者用药过程会产生针对重组FVIII或FIX蛋白的中和抗体，需要使用免疫耐受诱导或旁路试剂。
种种因素表明，现有的治疗已不足以满足病人对生存质量的需要。因此，血友病的基因治疗仍然是患者及其家属的一个令人兴奋的未来前景，因为它有可能通过一次性治疗来治愈疾病。
血友病的基因治疗
血友病一直被认为是基因治疗的一个有吸引力的目标，因为该疾病是单基因突变引起的，靶向肝脏（凝血因子的主要来源）的药物递送很简单，并且通过充分表征的生物标记物可以容易地检测结果。
血友病的严重程度可分为严重（<1％）、中度（1-5％）和温和（>5％），这取决于血浆凝血因子水平。凝血因子水平略有增加也具有治疗效果，并且不需要精确的基因表达控制。具体来讲，即使水平仅上升1-5％，出血风险也会急剧下降，如果水平为12％或更高，则几乎没有自发性关节出血的机会。此外，除非凝血因子水平远远超过正常范围，否则治疗不会产生血栓性风险。
因此，开发血友病基因疗法的制药公司竞争也十分很激烈。
Spark Therapeutics
A型血友病
SPK-8011
A型血友病被认为是更具挑战性的基因突变，而且它的发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。
SPK-8011目前正处于1/2期临床，预计今年第四季度将进行临床3期试验。与治疗B型血友病的Fidanacogene elaparvovec类似，同样是经过基因工程改造的AAV载体，不同的是其具有FVIII的功能性拷贝。
根据Spark不久前公布的2018Q2报告，共有12名A型血友病患者接受了单剂量SPK-8011治疗，分为低中高3个剂量。从载体输注后四周开始，所有12名患者的年出血率（ABR）和年输注率（AIR）均降低了97％。高剂量组的5名患者输注后12周的平均FVIII活性水平为30％。另外，首批两名试验参与者随访超过一年，自达到平稳期后FVIII活性水平稳定达66周，随访仍在继续。
不利的因素是，2名患者的免疫反应导致该蛋白质水平下降至不到5％。因此，Spark计划在3期试验中使用类固醇预防剂量给予患者，希望能抑制任何免疫反应。
B型血友病
Fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）
Fidanacogene elaparvovec本质上是经过基因工程改造的腺相关病毒（AAV）载体，由生物工程衣壳、肝特异性启动子和经密码子优化的、高活性的人FIX功能性拷贝组成，可用于替换B型血友病缺乏的凝血蛋白，从而实现正常的凝血功能。
它也是Spark公司SPK-FIX血友病基因治疗项目的核心产品。目前，Spark公司已经将其调查性B型血友病基因治疗计划转移至辉瑞，后者负责启动临床3期试验。根据协议条款，辉瑞将独自承担与B型血友病基因治疗计划相关的任何产品的临床研究、监管事宜、生产及全球商业化。
BioMarin
BioMarin是第一家为A型血友病开发基因治疗的公司，其候选产品是valoctocogene roxaparvovec（BMN 270）。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，并被NEJM的独立社论称为“治愈血友病的方法”。
与Spark的SPK-8011类似，该疗法使用AAV载体将负责产生FVIII的基因的功能性拷贝转移到患者体内。但根据目前的数据，BioMarin针对A型血友病的临床数据比Spark更加吸引。
在一项6x10^13 vg/kg剂量组的研究中，数据显示接受单次输注基因治疗的40名患者年出血率（ABR）降低97％。71%的患者在接受治疗后第一年里没有出现任何需要接受FVIII治疗的出血事件，第二年上升到86%，而在接受治疗前的基准数值为14%。从第20周到第104周的平均因子VIII活性水平一直在正常或接近正常范围内，并且没有超过正常上限，表示为正常因子活性的百分比。截止第104周，平均FVIII使用量减少了96％，平均FVIII活性水平在59％的正常范围内，并且中值接近正常水平为46％。
总体而言，所有剂量的参与者都能很好地耐受，没有参与者对FVIII产生抑制剂，并且没有参与者退出该研究。
该疗法正在进行3期临床试验，这也促使BioMarin与Spark Therapeutics展开激烈角逐。
UniQure
今年6月，UniQure宣布将招募第一名患者参加针对B型血友病的AMT-061的3期关键临床试验。AMT-061由AAV5载体与FIX-Padua变体联合组成，已被FDA授予了突破性治疗指定，并获得欧洲药品管理局的优先药物（PRIME）监管倡议。
1/2期试验结果表明，所有10名患者出血状况均有改善，凝血因子水平保持恒定至少31周，并且仅有一名患者出现自发性出血。没有患者产生针对FIX或病毒载体的抗体。
此外，该公司还在进行A型血友病基因治疗的临床前评估。
Sangamo
A型血友病
SB-525
SB-525由Sangamo与辉瑞合作推进，其包含携带由专有的合成的肝特异性启动子驱动的FVIII基因构建体的重组rAAV载体。FDA已经向SB-525授予了孤儿药和快速通道指定，SB-525也获得了欧洲药品管理局的孤儿药认证。
在1/2期临床研究中，已有5名患者接受了SB-525三个剂量水平的治疗，耐受性良好，暂没有发生与治疗相关的严重不良事件，也没有使用逐渐减少的口服类固醇疗程。研究中的第五位患者是首位接受第三剂量水平的患者，于6月接受治疗，现已达到治疗性FVIII活性水平。在该研究中观察到剂量依赖性效应，第二剂量水平的患者已减少替代因子的使用。预计，第六名患者计划在本月晚些时候接受治疗。
B型血友病
SB-FIX
今年3月，英国药监局（MHRA）批准临床试验许可（CTA），允许为正在评估SB-FIX的1/2期临床试验招募参试者。SB-FIX是一种治疗B型血友病的锌指核酸酶（ZFN）介导体内基因组编辑疗法。该临床试验许可启动了欧洲的首个体内基因组编辑研究。
一旦上市，成本效益问题
基因疗法为血友病提供了潜在的治疗方法，但这种新型治疗的成本很高，也引发了人们关于成本与效益问题的讨论。
根据Blood Advances，来自宾大的专家表示，在10年的时间范围内，每人基因治疗策略总成本若为100万美元，能将生活质量指数（QALYs）提升至8.33点，而170万美元的预防成本仅能获得6.62点QALYs。
因此，鉴于目前该疾病的负担和血友病患者的高治疗费用，即使基因治疗的前期成本较高，但对比替代疗法或许仍能保持卓越的成本效益。
来源：
https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12185-018-2513-4
http://www.bloodadvances.org/cgi ... =long&pmid=30042145
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/hae.13494
https://www.trasci.com/article/S1473-0502(18)30301-X/fulltext
https：//www.wfh.org/
https://labiotech.eu/medical/uniqure-fda-hemophilia-gene-therapy/
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发表于 2018-9-25 10:15:44
发表于 2018-9-25 15:07:25
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