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核心提示：艾滋病最为理想预防手段是接种疫苗，但临床却未发现一种疫苗在接种之后对HIV病毒进行有效预防；去年11月30日《自然》刊登一研究论文称为小鼠一次性注射含有抗体基因的病毒载体之后可对HIV病毒长期免疫。这些都将治疗预防指向了“基因疗法”。
2011年是首个艾滋病（AIDS）病例确诊30周年。自1981年在纽约七名同性恋青年中发现艾滋病以来，该病已累计致死2500万人。每年新增HIV感染病例3300万人，新增患者260万。目前，临床上尚不能根治该病，广为使用的“抗逆转录病毒疗法”（鸡尾酒疗法）仅能有限地延缓病程发展。
2011年5月，在《血液》上刊发的论文显示：一名白血病患者在进行骨髓移植后，竟意外地治愈了艾滋病，这被称为世界上首例艾滋病“痊愈”患者。
面对艾滋病惊人的流行性和致死率，最为有效的预防手段当属接种疫苗。然而，目前临床上没有一种疫苗接种后，能对HIV病毒进行有效的预防。2011年11月30日，《自然》杂志刊登美国加州理工学院大卫·巴尔的摩教授（David Baltimore）的研究论文：小鼠一次性肌肉注射含有抗体基因的病毒载体后，便可对HIV病毒长期免疫。
无论是骨髓移植治愈艾滋病，还是病毒载体令小鼠长期免疫HIV病毒，都将艾滋病的预防和治疗指向了“基因疗法”。
善于伪装的病毒
理论上说，当HIV病毒感染机体时，人体免疫系统所具有“免疫监视”功能，本应及时地发现并清除病毒：体液免疫系统可以产生抗体“中和”病毒；细胞免疫系统则可直接清除被病毒感染的细胞。但是，面对机体的“免疫监视”，HIV病毒犹如巧妙地伪装了自己，不被免疫系统所发现。
HIV病毒分为两种亚型（HIV-1，HIV-2），即使同一亚型的病毒在不同患者体内，病毒的毒株也不相同。实验室中针对某一毒株的所开发疫苗或抗体，往往临床上不能对所有患者适用。2010年《科学》杂志刊文，发现能够中和95%以上HIV毒株的抗体，但是据此设计能够中和所有HIV毒株的疫苗，也难度不小。
此外，病毒包膜外壳所具有众多抗体结合位点（药物靶点），要么难以接近，要么高度变异，这也进一步增加了设计疫苗的难度。而就细胞免疫而言，HIV病毒感染后存在很长时间的“窗口期”。此时，感染病毒的细胞并未大量增殖。细胞免疫根本无法识别它。
有了以上“伪装策略”，HIV病毒就可以轻易避开免疫系统的监视，发生“免疫逃逸”，并进一步引发机会性感染等免疫缺陷并发症。
艾滋病病例发现的前一年（1980年），世界卫生组织宣布人类通过接种疫苗，已经消灭了天花。HIV病毒发现之初，又恰逢重组乙肝疫苗成功问世。所以，当时人类曾乐观认为：通过疫苗可以成功地预防HIV病毒感染。但是，近三十年里，虽然在艾滋病的基础研究和HIV病毒学免疫学研究不断取得突破，艾滋病疫苗的设计理念也由从诱导“体液免疫”产生抗体、调整至介导T细胞产生“细胞免疫”。但是，真正有效预防HIV感染的疫苗却迟迟不能问世。
2008年默克公司在当时堪称“设计完美”的疫苗，经过3000人次的“STEP”临床试验后，宣告失败。目前为止，临床上最为有效的疫苗当属“RV144”，其预防HIV感染的成功率也不过是31%，这在临床上基本没有应用价值。近日，阴道凝胶（替诺福韦）因感染防护率低也被紧急叫停临床试验。
面对可以伪装的HIV病毒，和进展缓慢的传统疫苗，人们不得不开始反思艾滋病的预防和治疗策略。此时，新兴的基因疗法或许是破除艾滋病防治迷局的一个选择。
“不治而愈”的患者
2011年，媒体广为报道的首个艾滋病“痊愈”患者，实际上因为白血病在2007年被迫接受骨髓移植手术。恰巧骨髓供体者带有变异的CCR5基因。该基因可以令HIV病毒不能正常感染机体。骨髓移植手术成功后，患者在治愈白血病的同时，其体内的免疫系统发生了“免疫重建”：患者的免疫系统被骨髓供者免疫系统完全取代，艾滋病也就自然“不治而愈”。
2009年，病人连续二十个月未服用“抗逆转录病毒酶”药物，体内依旧没有检测出HIV病毒。医生谨慎地将该病例，以“通过骨髓移植长期控制HIV病毒”为题刊发在《新英格兰医学杂志》。2011年5月，又将进一步的验证患者“治愈”的结果，以“通过骨髓移植治愈艾滋病患者的证据”为题刊发在《血液》杂志上。
该研究以“病例个案”的形式进行报道，多年后HIV病毒是否会复发、该疗法是否适用于其他患者都不得而知。“骨髓移植”这种传统基因治疗手段，若作为大规模的艾滋病治疗方案，基本不具可行性。因为这不仅需要供者体内含有CCR5变异基因，而且受体与供者要通过严格的骨髓配型。此外，移植手术难度大、风险高、治疗成本大。所以，该方法应用于艾滋病的临床治疗几无可能。
但是，首例艾滋病治愈患者的出现，还是引起了科学界和公众的浓厚兴趣。因为该病例至少说明了，基因疗法在艾滋病治疗领域大有可为。
“基因疗法”是一种将目的基因导入受体者体内，起到预防、治疗疾病的临床效果。为了让目的基因在人体内长期、有效的表达，具有永生性和分化能力的造血干细胞，常常是基因疗法中靶细胞的首选。最近几年，由于肌肉细胞转基因操作更为简便，体内存活时间长（超过十年），也开始成为靶细胞的候选。而充当转移目的基因运输载体的，往往是腺病毒、慢病毒等病毒载体。
2009年，《自然·医学》杂志刊登论文显示，在目前最大规模的艾滋病基因疗法二期临床中，对74名受试者而言，基因疗法整体安全、有效。
“免疫工程”理论
加州理工学院前校长巴尔的摩教授，1975年因发现“RNA逆转录酶”而荣获诺贝尔医学奖，这正是研究HIV病毒复制、传播的理论基础。目前临床上使用最为广泛的“鸡尾酒疗法”，也是通过抑制HIV逆转录酶活性来延缓病情的发展。不仅如此，近几十年来，巴尔的摩教授一直是艾滋病防治领域的顶级科学家，他的实验室所倡导的“免疫工程”理论，一直走在艾滋病“基因疗法”研究的前沿。
“免疫工程”（Engineering immunity）综合了基因疗法、免疫疗法、干细胞疗法等技术，借助腺病毒、慢病毒等载体，将能够中和HIV病毒的抗体基因导入干细胞。后者重新植入体内后，能够分泌抗体预防和治疗艾滋病。因为干细胞的永生性和分化能力，所以，借助“免疫工程”技术能够使机体对于HIV病毒的终身免疫，巴尔的摩教授也将此称为“免疫预防”（immunoprophylaxis）。
2005年，巴尔的摩教授在《美国科学院院刊》上的文章：若干抗癌基因（肿瘤T细胞受体基因）可以导入小鼠造血干细胞，并成功在体内有效表达。这种方法在肿瘤的基因治疗中具有方法学的意义。这也证明了“免疫工程”技术，通过改造机体免疫系统治疗疾病的可行性。
“免疫工程”能够具有抗癌的作用，那么能不能用于艾滋病的预防呢？
2009年，巴尔的摩的实验室在《血液》上发表论文：通过慢病毒介导基因转移，能够让小鼠产生中和HIV病毒的广谱性抗体。同年，《自然医学》杂志也刊发了一篇类似的论文，同样采取病毒载体进行基因治疗，可以令恒河猴对SIV病毒产生免疫。而“恒河猴与SIM病毒”正是艾滋病研究中最常使用的动物模型。
产生抗体的肌肉细胞
传统的基因疗法采取“干细胞移植法”：从患者体内取出骨髓干细胞，导入目的基因后再重新植入患者体内。如此操作不仅手术风险大，而且步骤繁琐，每一步都需花费数千美元。为此，巴尔的摩实验室免疫工程课题组首席科学家杨莉莉博士（lili yang）与其丈夫南加州大学的王品（Pin Wang）副教授，共同开发了“靶向基因转导”的方法。该方法可直接将整合有目的基因的病毒载体，直接注入干细胞。这就避开了传统“干细胞移植”的风险。若该技术成熟，干细胞基因疗法的治疗成本有望降至100美元。
另外，该课题组开始使用肌肉细胞代替干细胞，作为基因疗法的靶细胞。前者虽不具有干细胞的永生性和分化能力，但是其在体内较长时间的存活期，也能保证预防效果长达10年以上，甚至有望实现终身免疫！
巴尔的摩发表在2011年11月30日《自然》杂志上的论文表明：抗体基因借助腺相关病毒载体(AAV)，采用肌肉注射法转移至小鼠体内后。小鼠对HIV病毒的免疫力，是常规暴露感染时的一百倍。而且52个星期后，小鼠体内的抗体水平依然能够中和HIV病毒。这意味着，一次性的免疫治疗也许就可以让机体对HIV病毒长期免疫！
近年不断出现基因疗法治愈癌症、白血病、糖尿病、帕金斯症、血友病等的报道。但是，基因疗法整体而言尚处于临床研究阶段。基因疗法中使用的目的基因会永久地整合至体细胞基因组中，其潜在的风险性需要进一步研究。
巴尔的摩自己也承认，啮齿类的动物模型与人体差异很大，倘若基因疗法导入的基因引起人体的免疫反应，那么该疗法会产生严重的副作用。目前，巴尔的摩教授正和费城儿童医院的学者联合，争取在2012年获得进行人体试验的批准。
面对基因疗法预防HIV感染的价值与风险，正如巴尔的摩本人所言：“我们何不一试，因为我们别无选择。”
来源：南方周末 作者：刘伯宁
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发表于 2012-2-4 11:45:06
